• Importância do tema, por que falar de diabetes? Como ela esta presente na população?

Diabetes mellitus (DM) é um importante e crescente problema de saúde para todos os países, independentemente do seu grau de desenvolvimento. Em 2017, a Federação Internacional de Diabetes (International Diabetes Federation, IDF) estimou que 8,8% (intervalo de confiança [IC] de 95%: 7,2 a 11,3) da população mundial com 20 a 79 anos de idade (424,9 milhões de pessoas) vivia com diabetes. Se as tendências atuais persistirem, o número de pessoas com diabetes foi projetado para ser superior a 628,6 milhões em 2045. Cerca de 79% dos casos vivem em países em desenvolvimento, nos quais deverá ocorrer o maior aumento dos casos de diabetes nas próximas décadas. O aumento da prevalência do diabetes está associado a diversos fatores, como rápida urbanização, transição epidemiológica, transição nutricional, maior frequência de estilo de vida sedentário, maior frequência de excesso de peso, crescimento e envelhecimento populacional e, também, à maior sobrevida dos indivíduos com diabetes. A Organização Mundial da Saúde (OMS) estima que glicemia elevada é o terceiro fator, em importância, da causa de mortalidade prematura, superada apenas por pressão arterial aumentada e uso de tabaco. Infelizmente, muitos governos, sistemas de saúde pública e profissionais de saúde ainda não se conscientizaram da atual relevância do diabetes e de suas complicações.

• Qual o impacto para o indivíduo? O que isso tem a ver com longevidade e qualidade de vida? 

Tradicionalmente, as complicações do diabetes são categorizadas como distúrbios microvasculares e macrovasculares, que resultam em retinopatia, nefropatia, neuropatia, doença coronariana, doença cerebrovascular e doença arterial periférica. O diabetes tem sido responsabilizado, entretanto, por contribuir para agravos, direta ou indiretamente, no sistema musculoesquelético, no sistema digestório, na função cognitiva e na saúde mental, além de ser associado a diversos tipos de câncer.

Nas décadas passadas, estimava-se que o risco relativo das complicações microvasculares nos indivíduos com diabetes era em torno de 10 a 20 vezes maior do que nos indivíduos sem diabetes, enquanto o risco relativo das complicações macrovasculares era 2 a 4 vezes maior do que nos indivíduos sem a doença. Existem poucos estudos populacionais mais recentes que analisem as tendências das complicações relacionadas ao diabetes.

• Quem vai ter diabetes?

Trata-se de doença poligênica, com forte herança familiar, ainda não completamente esclarecida, cuja ocorrência tem contribuição significativa de fatores ambientais.

• Como se apresenta clinicamente? Se eu não sinto nada, como isso vai afetar minha qualidade de vida?

Na maioria das vezes, a doença é assintomática ou oligossintomática por longo período, sendo o diagnóstico realizado por dosagens laboratoriais de rotina ou manifestações das complicações crônicas. Com menor frequência, indivíduos com DM2 apresentam sintomas clássicos de hiperglicemia (poliúria, polidipsia, polifagia e emagrecimento inexplicado). Raramente a cetoacidose diabética consiste na manifestação inicial do DM2

• Como detectar antes que o mal tenha sido feito? O papel da medicina preventiva

O aumento da glicemia é acompanhado pelo aumento da secreção de insulina, e a queda da glicemia é acompanhada da queda e da suspensão da secreção de insulina na hipoglicemia.

Falar de resistência insulínica.

• Como medir? O que vocês fazem no Aging?

Glicemia de jejum: 8 horas no mínimo, máximo de 14 estados de hipo e hiper, cada vez menos usado para avaliação de glicemia.

Hba1c: A HbA é a forma principal e nativa da hemoglobina (Hb), sendo que a HbA0 é o principal componente da HbA. Na prática, esta corresponde à chamada fração não-glicada da HbA. Por outro lado, a HbA1 total corresponde a formas de HbA carregadas mais negativamente devido à adição de glicose e outros carboidratos. Desses todos, a fração HbA1c, ou apenas A1C, é a que se refere à hemoglobina glicada propriamente dita, cujo terminal valina da cadeia beta está ligado à glicose por meio de uma ligação estável e irreversível. O impacto de qualquer variação significativa (em sentido ascendente ou descendente) na glicemia média será “diluído” dentro de três ou quatro meses, em termos de níveis de A1C

redução do valor real da A1C em função da diminuição do número de eritrócitos, dos níveis de hemoglobina e do hematócrito • anemias hemolíticas de diferentes etiologias; • hemoglobinopatias (podem resultar em valores falsamente elevados ou diminuídos, conforme a metodologia aplicada); • comprometimento da medula óssea por radiação, toxinas, fibrose, tumores; • deficiência nutricional de ácido fólico, vitaminas B6 e B12; • hipertiroidismo; • queimaduras graves, com perda de líquido proteico. Leucemia; • mieloma múltiplo; • deficiência de eritropoietina secundária a comprometimento renal; • intoxicação por chumbo; • presença de grandes quantidades de vitaminas C e E pode inibir a glicação da hemoglobina.

aumento do valor real da A1C • presença de hemoglobina carbamilada (hemoglobina quimicamente modificada e resultante da ligação da ureia à hemoglobina), ocorrendo em pacientes com insuficiência renal; • deficiência nutricional de ferro pode provocar aumento significativo (> 2%) nos níveis de A1C; • presença de hemoglobina acetilada (hemoglobina quimicamente modificada e resultante da ligação do salicilato com a hemoglobina), ocorrendo em pacientes em uso de doses elevadas de ácido acetilsalicílico; • condições que promovem aumento do número de glóbulos vermelhos e/ou do valor do hematócrito.

HOMA e dosagem insulina: O Índice de Homa é uma medida que aparece no resultado do exame de sangue que serve para avaliar a resistência à insulina (HOMA-IR). A palavra Homa, significa Modelo de Avaliação da Homeostase e, geralmente, quando os resultados estão acima dos valores de referência, quer dizer que existe maior chance de desenvolver doenças cardiovasculares, síndrome metabólica ou diabetes tipo 2. O Índice Homa é determinado através de fórmulas matemáticas que estão relacionadas com a quantidade de açúcar no sangue e quantidade de insulina produzida pelo organismo e, os cálculos incluem: Fórmula para avaliar a resistência à insulina – Homa-IR: [(Glicemia (mg/dL) x 0,0555) x Insulina (ui/ml)] ÷ 22,5

Peptídeo C: A dosgem do peptídeo C reflete a quantidade de insulina que o pâncreas produz, já que é uma molécula que aparece a partir da clivagem da pró-insulina. Para cada molécula de insulina, uma molécula de peptídeo C é produzida, em termos técnicos, são moléculas produzidas de forma equimolar.

Em pacientes que já fazem uso de insulina, a medida da insulina no sangue dosa tanto a insulina injetada quanto a insulina produzida pelo pâncreas. Sendo assim, a dosagem de peptídeo C consegue espelhar apenas a insulina que o próprio pâncreas produz.

Se o peptídeo C é muito baixo, é possível inferir que a produção da insulina pelo pâncreas também é reduzida e será necessária a administração da insulina subcutânea para controle da glicemia; se a dosagem do peptídeo C é alta, o pâncreas ainda produz insulina, mas não suficiente para controlar a glicemia e precisa de medicação adicional

• Papel da Metformina

A metformina é um medicamento aprovado pela FDA em uso comum nos EUA desde a década de 1990. Ela pertence a classe de biguanida e o principal tecido de ação da substância é o fígado, onde ocorre a inibição da produção da gliconeogênese e provoca redução da taxa de glicose no sangue. A metformina também possibilita a captação nos tecidos periféricos ao retirar o açúcar do sangue. É o fármaco de primeira linha de escolha para prevenção e tratamento do diabetes tipo 2 (DM2), com doses bem determinadas para resistência insulínica/ pré-DM/DM. A metformina, um medicamento de primeira linha aprovado pela FDA para o tratamento do diabetes tipo 2, efeitos benéficos no metabolismo da glicose. Evidências de modelos animais e estudos in vitro sugerem que, além de seus efeitos no metabolismo da glicose, a metformina pode influenciar processos metabólicos e celulares associados ao desenvolvimento de condições relacionadas à idade, como inflamação, dano oxidativo, autofagia diminuída, senescência celular e apoptose. Como tal, a metformina é de particular interesse na pesquisa translacional clínica no envelhecimento uma vez que pode influenciar os fatores fundamentais do envelhecimento subjacentes a múltiplas condições. O efeito da metformina no envelhecimento tem sido extensivamente estudada e tem sido associada à longevidade em muitos modelos de roedores. A metformina também prolonga a vida útil dos nematóides, sugerindo um mecanismo evolutivamente conservado. Um estudo recente de alto impacto demonstrou que a metformina reduz o estresse oxidativo e a inflamação e prolonga a vida útil e a saúde em um modelo de rato. De fato, o potencial efeito protetor da metformina contra o câncer vem ganhando muita atenção, com mais de 100 estudos em andamento registrados no site Clinical Trials.gov. Para caracterizar os caminhos associados ao aumento da expectativa de vida e da saúde, os pesquisadores planejar compilar um repositório de amostras de biópsia de músculo e tecido adiposo obtidas de jovens saudáveis indivíduos e idosos antes e após o tratamento com potenciais medicamentos antienvelhecimento.

O principal efeito anti-hiperglicemiante da metformina consiste na redução da gliconeogênese hepática (16-17). Além disso, ela diminui a absorção gastrointestinal de glicose, aumenta a sensibilidade à insulina nos tecidos muscular e adiposo, e melhora indiretamente a resposta da célula β à glicose por reduzir a glicotoxicidade e os níveis de ácidos graxos livres (18). Nos tecidos periféricos, a metformina facilita o transporte de glicose por aumentar a atividade da tirosina quinase nos receptores de insulina (19) e a translocação de transportadores de glicose para a membrana celular (20-21). Em adição, um efeito protetor nas células β tem sido demonstrado em ensaios in vitro (22). Em nível molecular, a metformina gera muitos dos seus efeitos a partir da ativação (exceto no hipotálamo) da proteína quinase ativada por adenosina monofosfato (AMPK)

• Papel dos Inibidores SGLT2

O primeiro representante dessa classe foi a Saxagliptina, que através do estudo Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus–Thrombolysis in Myocardial Infarction 53 (SAVOR-TIMI 53) constatou risco aumentado de hospitalização por IC atrelado ao uso da droga.

EMPAREG 2019- demonstrou a capacidade dos inibidores da SGLT2 em diminuir o risco cardiovascular de pacientes com DM2, reduzindo a probabilidade de IAM, mortalidade geral e cardiovascular e hospitalização por IC. Além dos parâmetros cardiovasculares, os inibidores da SGLT2 também se mostraram eficazes na redução da pressão arterial, do peso

Desta forma, desenvolveu-se os hipoglicemiantes inibidores da SGLT2, com mecanismo de ação independente da insulina e atua bloqueando de maneira parcial à moderada os receptores SGLT2 no néfron, impedindo 30-50% da reabsorção de glicose por essas estruturas. Estima-se com isso a excreção de 60-100 gramas/dia de glicose, equivalente à 240-400kcal/dia, fato que além do controle glicêmico favorece à perda de peso corpóreo. Observou-se ainda outros efeitos benéficos como redução da pressão arterial, ácido úrico e resistência insulínica. Seu uso também se mostrou seguro, com baixo risco de hipoglicemia e outros efeitos colaterais indesejáveis.

Capacidade dos inibidores da SGLT2 em reduzir o risco cardiovascular, promovendo diversas alterações, como diminuição dos níveis pressóricos, peso corpóreo, resistência insulínica, uricemia e deposição de gordura visceral, além de reduzirem substancialmente as taxas de hospitalização por IC, eventos isquêmicos, mortalidade geral e de origem cardiovascular.